2005年，主演犯罪悬疑剧《阳光像花一样绽放》，在剧中饰演南郊监狱卫生科三级警庞建东，这是他的首部电视剧作品，从而正式进入演艺圈；同年，与王力可、潘艺心、王子嘉合作出演都市情感剧《只比永远少一天》，在剧中饰演女主角周蜜的同学邵辉。

2006年，出演童蕾、谢君豪、高云翔主演的抗战剧《青春之歌》。2007年11月14日，其参演的刑侦剧《夜奔》首播。2008年7月16日，其参演的纪实系列剧《震撼世界的七日》在CCTV-1播出，在剧中饰演在网上发求救信的军人周勋。

2009年7月6日，其与王超、王茜、刘钧合作主演的警匪悬疑剧《重案六组3》首播，在剧中饰演重案六组组员、二级警司王勇同年，出演余丁执导的年代剧《锣鼓巷》，在剧中饰演蒯管家的儿子蒯兴。

2010年，与王雷、于越、高斯合作主演年代情感剧《淘金年代》，在剧中饰演刘阿香的丈夫郑顺风，与高斯饰演一对夫妻；同年，与王茜、邢岷山、张潮合作主演警匪悬疑剧《重案六组4》。

2011年5月16日，改编自小说《红岩》的革命战争剧《烈火红岩》上星播出，肖聪在剧中饰演中共地下党员陈亦然6月17日，其与王雷、霍政谚合作主演的革命剧《风华正茂》在湖南卫视首播，在剧中饰演湖南学生联合会会长彭璜。

2012年，与孙红雷、古天乐、钟汉良合作出演警匪电影《毒战》，在片中饰演货车司机小疯；5月4日，其与许晴、佟大为、吴孟达合作主演的年代爱情电影《与妻书》首映，在剧中饰演陈元凯的侄子、同盟会成员文盛开；8月，参加CCTV-6即兴表演节目《爱秀电影》的录制；之后，出演黄志忠、刘孜主演的抗战剧《大漠苍狼》，在剧中饰演直爽憨厚、忠心耿耿的刑警吕顺德。

2013年，与何晟铭、袁姗姗合作主演抗战剧《猎天狼》（原名《铁血年华》），在剧中饰演性格阴沉冷静的日本特务卧底徐烨  ；随后，出演延艺执导的现代轻喜剧《囍事儿一串串之福山恋》（原名《喜事儿一串串》），在剧中饰演放荡不羁、争强好胜的富商劳德旺；5月9日，其参演的年代剧《射天狼》在CCTV-1首播，在剧中饰演男主角魏鹏飞的弟弟魏鹏举。

2014年，与高云翔、陈紫函合作出演抗战剧《第一纵队》，在剧中饰演刚健硬朗、性格乐观且敢做敢当、有勇有谋的红军队长吴广滔；同年，其出演的抗战剧《东江英雄刘黑仔》播出，在剧中饰演正义果决、冷静睿智的革命者戴在初；之后，参演陈浩民、樊少皇主演的古装传奇剧《皇甫谧传奇》，在剧中饰演制药家族掌门人梁柳，这也是他首次在影视作品中尝试古装扮相。

2015年，与侯天悦、夏铭浩、曲昱曈合作主演剧情电影《从心出发》；12月20日，其参演的都市情感剧《爸爸快长大》上星播出。

2016年，主演沈悦执导的谍战剧《皮·影》 ；9月27日，由赵丽颖、陆毅、陶昕然主演的抗战剧《胭脂》上星播出，肖聪在剧中饰演品行不端、仗着权势为非作歹的秦戈。

2017年3月31日，其参演的警匪动作电影《非凡任务》上映；同年，与杨可心、原子霏合作主演喜剧电影《疯狂一家秀》；之后，出演余丁执导的悬疑剧《天下无诈》。