2002年，还在念高二的南相美因为帮忙补贴家用，利用课余时间到汉阳大学前的乐天利卖场打工。之后南相美的相片被转贴到网上，各个专门网站甚至开始出现她的个人网页，引起了杂志社、报社、电台及广告公司的关注。虽然最初南相美还没有进入演艺圈的打算，但是后来在经纪公司的劝说下，南相美走上了演艺之路
2003年出演首部电视剧《情书》。2004年，参演电视剧《不是一个人》。2005年，与丹尼斯·吴、柳善合作出演MBC电视剧《甜蜜间谍》，饰演一名怀有正义侠胆年轻女刑警李顺爱。
2006年，凭借在电视剧《甜蜜间谍》的演出，与丹尼斯·吴共同获得第四十二届百想艺术大赏最佳情侣奖；同年与金明敏、玄英、金希澈联袂主演SBS电视剧《不良家族》。
2007年，在电视剧《狗和狼的时间》饰演性格开朗的美术家徐智友；同年南相美凭借此剧获得MBC演技大赏优秀女演员奖。
2008年，与金来沅、金素妍合作出演电视剧《食客》，饰演性格外向、感情丰富的珍秀；同年凭借《狗和狼的时间》获得首尔国际电视节最具人气女演员奖。
2009年，在电视剧《天下无敌李平冈》中饰演任性、顽固的李平冈。2010年与李尚禹、宋昌义、李尚允共同出演电视剧《人生很美丽》。
2011年，与安在旭联袂主演MBC电视台创社50周年特别企划剧《光与影》。2012年，在电视剧《奇迹般的奇迹》中饰演一名医生。
2013年，南相美在电视剧《结婚的女神》中饰演电台编导“宋智慧”一角，获得SBS演技大赏长篇剧最优秀演技奖以及十大明星奖。2014年，主演KBS水木剧《朝鲜神枪手》，凭借此剧获得年底演技大赏优秀演技奖，并和李准基获得最佳情侣奖。
2011年，南相美与李尚允相恋。2013年1月8日，李尚允和南相美所属的经纪公司宣布二人已于2012年12月分手。
2013年，南相美与现任老公经人介绍认识，之后发展为恋人。2015年1月24日，与圈外男友举行了非公开婚礼。在长达一个月的蜜月旅行中怀上蜜月宝宝，预产期在2015年11月末。
个人奖项
在《狗和狼的时间》中，南相美细腻的演技受到了观众的好评。在电视剧《结婚的女神》中，南相美以清雅而端庄的干练魅力受到观众的喜爱，剧中她白色雪纺衫搭配黑色喇叭裙，不仅突出了女性的优雅气质，简约利落的元素为角色增添了一种清新感。
