在学生时代即开始自己在校组织剧团。1962年大学在读时，以电视剧《七个刑警》初次亮相。除了在NHK大河电视剧中任主角外，也活跃于电视、电影和舞台上

石坂浩二在七十年代塑造的顶着乱蓬蓬的鸟窝头、戴一顶软帽、穿一身脏兮兮的和服、踩着木屐，不修边幅的侦探金田一耕助成了经典的银幕形象。金田一耕助系列共包括六部，除1996年的《八墓村》由丰川悦司主演以外，其它皆由石坂浩二主演。

在演艺界中学识渊博首屈一指，多年来一直担任《开运鉴宝团》栏目的主持人。有名的轶事是，他直到摄影前都一直在对共演者说着深奥的话题。在《白色巨塔》拍摄时，曾经因为深奥的话说得太多，共演者唐泽寿明让他不要再说了。

2016年1月28日演员石坂浩二日前确定将离开长期担任司会的东京电视台人气综艺节目《开运鉴定团》。节目将在3月末正式调整交接棒，据节目的忠实观众透露，虽然石坂浩二主持该节目已有年头，但近两年是在节目中几乎所有的发言镜头都被剪掉，疑为与制作人不睦才离开节目。

《犬神家族》作为该系列的嚆矢之作，在时隔30年后的今天，由市川昆再度翻拍，石坂浩二仍然扮演大侦探。在市川导演看来，石坂是饰演金田一耕助的不二人选，不过他已经年过64岁了。

2014年5月9日，出演由仲间由纪惠主演的电视剧《森光子的一生》播出；10月15日，出演由水谷丰和成宫宽贵主演的电视剧《相棒第十三季》播出。

2015年10月14日，出演由水谷丰和反町隆史主演的电视剧《相棒第14季》播出。

2016年10月12日，出演由水谷丰和反町隆史主演的电视剧《相棒第十五季》播出。

2017年1月8日，出演由仲间由纪惠主演的电视剧《乐园》将播出；2月11日，出演由水谷丰和反町隆史主演的电影《相棒剧场版4》将在日本上映；10月18日，出演由水谷丰和反町隆史主演的电视剧《相棒第十六季》播出。

2018年10月17日，出演由水谷丰和反町隆史主演的电视剧《相棒第十七季》播出。

应金马国际影展之邀，日本实力派男星石坂浩二于2008年11月9日晚间抵达台湾，出席2008年11月10日金马国际影展“向大师致敬——市川昆”。单元中电影《犬神家一族》的映后座谈，代表日本已故电影大师市川昆向台湾热爱他的影迷致意，而热爱历史文化的他也特别抽空前往故宫博物院参观，并且品尝了以国宝翠玉白菜、肉型石为造型的国宝宴，让他直呼台湾真是美食的天堂。

擅长自制咖喱，用独特的香料调和出各种口味，并自己装成罐头带给共演者们品尝。还是坂神老虎队狂热的fan。

石坂浩二的艺名是朋友、女演员大空真弓起的，她在自己喜欢的作家石坂洋次郎和演员鹤田浩二的名字中各取一部得出了这个名字。